Støt CF Kontakt Debat Søg Webshop Hjem
    
     
           
 

 
     
 

Mutationsklasserne ved cystisk fibrose

Da man fandt cystisk fibrose genet tilbage i 1989 troede man, at der ville være 10-50 variationer af genet. I dag kender man mere end 2.000 forskellige mutationer (variationer af defekter i arveanlægget) der alle koder for cystisk fibrose.

Et barn har kun cystisk fibrose, hvis det har to mutationer, en fra hver af forældrene. Cystisk fibrose er en sygdom som ses hos kaukasere (hvide mennesker), men hyppigheden af de forskellige mutationer varierer verden over alt efter folkeslag.

 

Den hyppigste af alle mutationer kaldes deltaF508.

  • På verdensplan har ca. 85% af cystisk fibrose patienterne deltaF508 mutationen på mindst eet gen fra forældrene.
  • Ca. 47% har mutationen på begge gener.
    De er såkaldte deltaF508 homozygote.
  • 39% har deltaF508 mutationen det ene gen og en anden mutation på det andet gen. De er såkaldte deltaF508 heterozygote.
  • Ca. 15 % har andre mutationer.
  • DeltaF508 ses især i lande som har været tidligere Europæiske kolonier, eksempelvis Australien, New Zeeland og USA ...
  • I USA ses mutationen også blandt sorte som følge af blandede ægteskaber og slaveriet.
    Den ses blandt ‘Hispanic’ amerikanere, hvor den er indført fra Spanien.
    Den ses ikke blandt ‘paciffic’ amerikanere på vestkysten.
    Den ses ikke blandt ‘eskimo’ amerikanere mod nord.

 

I Danmark er forkomsten af deltaF508 meget høj

  • Der er registreret godt 40 forskellige cystisk fibrose mutationer i Dannmark. Mange af mutationerne optræder kun én gang.
  • 96 % (ca. 480) af alle danske patienter har een eller to deltaF508 mutationer. Patienterne har det man kalder en klassisk alvorlig og behandlingskrævende cystisk fibrose med generelle komplikationer i både lunger og mave-tarmsystemet. Alle disse patienterne hører hjemme i mutationsklasserne I, II, III.
  • >80 % (>400) af patienterne har to deltaF508 mutationer.
    De hører hjemme i mutationsklase II.
  • 4 % af danske patienter ingen deltaF508 mutationer.
    Halvdelen af disse har mutationer, som er af ikke-europæisk oprindelse.  

 

Stor variation af deltaF508 fra land til land

  • Andelen af patienter med mutationen deltaF508 i Danmark er usædvandlig høj.
  • I Norge er det 66,7 %,
  • i Sverige er det 73,3 % og
  • I Tyskland er det 70,7 %.
  • I Frankrig er det 60,3 % for hele landet, mens andelen i det vestlige Frankrig er helt oppe på 81,2%.
  • I Israel har kun 32,2 % deltaF508-mutationen, mens stort set alle CF-patienter på Færøerne har denne mutation.
  • Variationen bestemmes af landets demografi og ikke mindst geografi.

 

De 6 mutationsklasser ved cystisk fibrose

Cystisk Fibrose inddeles i 6 mutationsklasser alt efter hvilken defekt for dannelsen af CFTR proteinet og dermed CFTR kanalen, som mutationerne medfører.

Mutationsklasserne er med til at give en forklaring på nogle af variationerne af sygdommens sværhedsgrader, og mutationsklasserne er udgangsspunktet for den målrettede forskning, som har har fundet sted med de såkaldte ’correctors’ og ’potentiators’ siden 1998.  

Mutationer i klasse I, II og III betegnes generelt som de svære/alvorlige mutationer og dækker godt 90 % procent af alle cystisk fibrose patienter.

Mutationerne i klasse I-III kan ikke transportere klorid ioner (cl-) og bikarbonat over cellemembranen fra det indre til det ydre af cellevæggen, og patienter i disse klasser er generelt kendetegnet ved manglende eller nedsat produktion af fordøjelsesenzymer og lungekomplikationer.

Mutationer i klasse IV, V og VI betegnes generelt som de lette/mindre alvorlige klasser og dækker godt 10 % af patienterne. Modsat klasse I-III mutationerne, kan mutationerne i klasse IV og V godt transportere klorid ioner (cl-) og bikarbonat i større eller mindre omfang.

Derfor har CF-patienterne i disse to klasser væsentlige færre lunge og fordøjelsesproblemer sammenlignet med patienterne i klasse I-III.

 
 

Klasse I mutationer kaldes også for STOP-mutationer, fordi cellernes produktion af CFTR aldrig bliver gennemført pga. en fejl i DNA koden inde i cellerne. På engelsk betegnes disse mutationer som "Class 1 mutations' med 'Defective or No Synthesis'. Eksempler på mutationer i denne klasse er G542X, W1282X og R553X.

Se video:
Klasse I Stop mutationer e.g G542X
(engelsk sproget)

 

Klasse II mutationer har fejl i produktionsprocessen af CFTR i cellerne. Man kan i grove træk sige, at proteinet ved klasse II mutationer ikke er modnet og foldet på den rigtige måde inde i cellen. Billedlig talt er proteinet umodent som en grøn tomat, og cellernes kontrolsystem er designet til kun at godkende en moden rød tomat. Hertil kommer, at proteinet ikke er foldet i det rette form, og dermed kan det ikke placeres på rette måde ved overfladen af cellerne. Det passer populært sagt som en firkantet klods i et rundt hul. Cellernes indbyggede kontrolsystem (Golgi) forkaster det defekte protein, hver gang cellerne prøver at lave det. På engelsk betegnes disse mutationer som "Class II mutations' med 'Block in processing’ og Trafficking defect’. Eksempler på mutationer i denne klasse er delF508 og N1303K.

Se video:
Klasse II Processing mutationer e.g delF508
(engelsk sproget)

 

Ved Klasse III mutationer godkender cellernes kontrolsystem CFTR proteinet selv om det ikke er helt korrekt. Proteinet placerer sig ved overfladen af cellerne, hvor det laver en CFTR kanal, men det åbner og lukker ikke som det skal. På engelsk kaldes disse mutationer også for 'Gating mutations' eller 'Class III mutations' med ’Block in regulation’, fordi der ikke ledes klorid-ioner og bikarbonat gennem kanalen. Eksempler på mutationer i denne klasse er G551D.

Se video:
Klasse III Gating mutations e.g. G551D
(engelsk sproget)

 

Klasse IV mutationer er en lille gruppe af mutationer, hvor det defekte protein også passerer kontrolsystemet i cellerne, og placeres sig ved cellemembranen, hvor det fungerer delvist. Kanalen åbner og lukker ikke helt som den skal, og der ledes ikke tilstrækkelig med elektrolytter (klorid ioner og bikarbonat) gennem kanalen. På engelsk betegnes disse mutationer som 'Class IV mutations' med 'Defective Conductance'. Eksempler på mutationer i denne klasse er R117H og R334W.

Se video:
Andre CF mutationer e. R117H
(engelsk sproget)

 

Klasse V mutationer er en lille gruppe af mutationer, der er relativt sjældne. CFTR proteinet er næsten normalt, men mængden af elektrolytter der ledes gennem kanalen er reduceret. På engelsk betegnes disse mutationer som 'Class V Mutations' med 'Reduced Protein Synthesis eller Quantity'. Eksempler på mutationer i denne klasse er 2789+5G og 3849+10kbC.

 

Funktionen af CFTR ved overfladen i cellerne

CFTR proteinets opgave er at danne en kanal, der transporterer elektrolytter (klorid ioner (Cl-) og bikarbonat fra det indre af cellen til det ydre. Normalt er denne kanal åben ca. 40 % af en tidscyklus.

Den totale aktivitet af CFTR ved celleoverfladen bestemmes umiddelbart af to ting. MÆNGDEN/ANTALLET af CFTR kanaler på overfladen af cellerne og selve FUNKTIONEN af CFTR kanalerne. FUNKTIONEN af kanalerne afhænger igen af to forhold. Hvor meget kanalerne er åbne og lukkede (også kaldet channel gating) og hvor mange ioner, der ledes/transporteres gennem kanalerne (channel conductance), hver gang de er åbne.

 
 

CFTR kendetegn ved klasse II mutationen deltaF508:

Stærkt nedsat CFTR mængde ved overfladen af cellerne. Moderat nedsat åbning af kanalerne. Men normal transport gennem kanalerne til overfladen. Samlet set betyder dette, at den totale aktivitet af CFTR er stærkt nedsat.

Udfordringen ved at finde en CFTR behandling mod deltaF508 defekten er således tosidet. Mængden af CFTR kanaler ved overfladen skal øges. Og tiden hvor kanalerne er åbne skal øges.

 

CFTR kendetegn ved klasse III mutationen G551D:

Normalt antal CFTR kanaler ved overfladen af cellerne. Stærkt nedsat åbning af kanalerne, men normal transport gennem kanalerne.

Dermed er udfordringen ved klasse III mutationerne kun at åbne kanalerne. Og derfor hedder de netop ’Gating mutations’ på engelsk. Derfor var klasse III mutationerne også den første type af mutationer, som man søgte at udvikle en CFTR behandling for.

 

 

Se video:

CFTR og mutationsklasserne ved cystisk fibrose
(engelsk sproget)

Årsagen til cystisk fibrose og sygdommens manifestationer
(engelsk sproget)

Dansk CF-forskning præsenteret på internationale konferencer
(dansk sproget)

CF-Foreningens videokanal CystiskFibroseDK på YouTube
(dansk og engelsk sproget)

 

 

Se de danske forskningsprojekter som
Cystisk Fibrose Foreningen har støttet økonomisk:

Støttede forskningsprojekter 2016

Støttede forskningsprojekter 2014

Støttede forskningsprojekter 2013

 

 

 

 
   
 
Bund
Copyright all rights reserved by Danish Cystic Fibrosis Association 2009 eeeeeee eWebsponsorer: